L'eritroblastosi fetale è un'anemia emolitica del feto (o del neonato come l'eritroblastosi neonatorum) causata dalla trasmissione per via transplacentare degli anticorpi materni contro i globuli rossi del feto. Questa patologia è solitamente causata da un'incompatibilità tra i gruppi sanguigni della madre e del feto, di più rispetto agli antigeni Rho(D). La diagnosi inizia con la ricerca degli antigeni e degli anticorpi materni prenatali e può richiedere lo screening paterno, misurazioni seriate del titolo anticorpale materno e test sul feto. Il trattamento può comprendere l'exanguinotrasfusione fetale intrauterina o l'exanguinotrasfusione neonatale. La prevenzione è effettuata iniettando, nelle donne che sono Rh-negative, le immunoglobuline Rho(D).

L'eritroblastosi fetale deriva classicamente dall'incompatibilità dell'Rho(D), che può svilupparsi quando una donna con sangue Rh-negativo viene fecondata da un uomo con sangue Rh-positivo e concepisce un feto con sangue Rh-positivo, a volte con conseguente emolisi.

Altre incompatibilità materno fetali che possono causare l'eritroblastosi fetale coinvolgono gli antigeni di istocompatibilità Kell, Duffy, Kidd, MNSs, Lutheran, Diego, Xg, P, Ee e Cc, così come altri antigeni. Le incompatibilità degli emogruppi ABO non causano eritroblastosi fetale.

Fisiopatologia dell'eritroblastosi fetale

I globuli rossi fetali si muovono normalmente attraverso la placenta verso la circolazione materna durante tutta la gravidanza. Il movimento è massimo al momento del parto o verso la fine della gravidanza. La movimentazione di grandi volumi (p. es., da 10 a 150 mL) viene considerata un'emorragia feto-materna significativa; può verificarsi dopo un trauma e, a volte, dopo il parto o l'interruzione della gravidanza. Nelle donne che hanno un gruppo Rh-negativo e che portano un feto con sangue Rh-positivo, i globuli rossi fetali stimolano la produzione materna di anticorpi contro gli antigeni Rh. Più grande è l'emorragia feto-materna, più anticorpi si producono. Il meccanismo è lo stesso anche quando sono coinvolti altri sistemi antigenici; tuttavia, l'incompatibilità verso l'Ac Kell sopprime direttamente la produzione di globuli rossi nel midollo osseo.

Altre cause di produzione materna di anticorpi anti-Rh sono l'iniezione con aghi contaminati con sangue Rh-positivo e la trasfusione involontaria di sangue Rh-positivo.

Durante la gravidanza iniziale sensibilizzante non si sviluppano complicanze; tuttavia, nelle gravidanze successive, gli anticorpi materni attraversano la placenta ed emolizzano i globuli rossi fetali, determinando anemia, ipoalbuminemia e una possibile insufficienza cardiaca a elevata gittata o la morte fetale. L'anemia induce il midollo osseo a produrre e rilasciare globuli rossi immaturi (eritroblasti) nella circolazione periferica fetale (eritroblastosi fetale). L'emolisi provoca nei neonati la presenza di elevati livelli di bilirubina indiretta, che causa ittero nucleare. Solitamente, l'isoimmunizzazione non provoca sintomi nelle donne gravide.

Diagnosi dell'eritroblastosi fetale

- Studio del sangue materno, tipizzazione Rh e screening anticorpi reflex

- Misurazioni seriali del livello di anticorpi e misurazioni del flusso ematico dell'arteria cerebrale media nelle gravidanze considerate a rischio

- Screening del DNA fetale senza cellule

Alla prima visita prenatale, tutte le donne devono essere sottoposte a screening per il gruppo sanguigno, per l'Rh, per l'anti-Rho(D) e per altri anticorpi che si formano in risposta ad antigeni e che possono provocare eritroblastosi fetale (screening anticorpi reflex). Se le donne hanno sangue Rh-negativo e test positivo per gli anticorpi anti-Rho(D) oppure test positivo per un altro anticorpo che può causare eritroblastosi fetale, bisogna determinare il gruppo sanguigno del padre e la zigosità (se la paternità è certa). Se il padre possiede sangue Rh-negativo ed è negativo per l'antigene corrispondente all'Ac identificato nella madre, non sono necessari ulteriori studi. Se egli ha sangue Rh-positivo o ha l'antigene, bisogna misurare i titoli anticorpi materni anti-Rh. Se i titoli sono positivi, ma inferiori al valore critico specifico di quel laboratorio (solitamente tra 1:8 a 1:32), sono da misurare ogni 2-4 settimane dopo la 20a settimana. Qualora il valore critico venga superato, si misura il flusso sanguigno dell'arteria cerebrale media fetale a intervalli di 1-2 settimane a seconda dell'iniziale risultato del flusso sanguigno e dell'anamnesi della paziente; lo scopo è quello di evidenziare un'insufficienza cardiaca a elevata gittata che indica un alto rischio di anemia. Un elevato flusso di sangue per l'età gestazionale deve spingere a considerare la possibilità di un prelievo percutaneo di sangue ombelicale e trasfusione uterina di sangue.

Se la paternità è ragionevolmente certa e il padre è con tutta probabilità eterozigote per l'Rho(D), è necessario determinare il tipo di Rh del feto. Se il sangue fetale è Rh positivo o non lo si conosce, e il flusso dell'arteria cerebrale media è elevato, l'anemia fetale è probabile.

Quando lo stato Rho(D) è incerto, può essere effettuato uno screening del DNA fetale senza cellule non invasivo di sangue materno per il gene RHD. Questo test è disponibile in Nord America. Test non invasivi di altri geni (p. es., RHCE, KEL) sono disponibili in Europa.

Trattamento dell'eritroblastosi fetale

- Trasfusioni di sangue fetale

- Talvolta il parto tra la 32 e la 35 settimana

Se il sangue fetale è Rh negativo o se il flusso dell'arteria cerebrale media rimane normale, la gravidanza può giungere fino al termine senza trattamento.

Se è probabile l'anemia fetale, al feto può essere somministrata una trasfusione intravascolare uterina di sangue da parte di uno specialista presso un ospedale attrezzato per le gravidanze ad alto rischio. Le trasfusioni avvengono ogni 1 o 2 settimane, di solito fino a 32-35 settimane. Durante questo periodo di tempo, il parto può essere raccomandato se vi sono continue prove di grave anemia fetale (sulla base del flusso dell'arteria cerebrale media). La donna può portare a termine la gravidanza se non ci sono prove di anemia fetale grave basata sul flusso dell'arteria cerebrale media. I corticosteroidi sono da somministrare prima della prima trasfusione se la gravidanza è > 24 settimane, possibilmente > 23 settimane.

I neonati affetti da eritroblastosi vengono immediatamente valutati da un pediatra per determinare se vi sia la necessità di un' exanguinotrasfusione.

Prevenzione della eritroblastosi fetale

La prevenzione consiste nel somministrare l'immunoglobulina Rho(D) della madre Rh-negativa nei seguenti momenti:

- A 28 settimane di gestazione

- Entro 72 h dall'interruzione della gravidanza

- Dopo ogni episodio di sanguinamento vaginale

- Dopo amniocentesi o prelievo dei villi coriali

Il parto deve essere il meno traumatico possibile e la rimozione manuale della placenta deve essere evitata dal momento che può forzare l'ingresso di cellule fetali nella circolazione materna.

La sensibilizzazione materna e la produzione di anticorpi causate dall'incompatibilità Rh possono essere prevenute con la somministrazione alla donna di immunoglobuline Rho(D). Tale preparato contiene alti titoli di anticorpi anti-Rh che neutralizzano i globuli rossi fetali Rh positivi. Poiché il trasferimento materno-fetale e la probabilità di sensibilizzazione sono maggiori a termine di gravidanza, il preparato viene somministrato entro 72 h dal termine di ciascuna gravidanza, che sia un parto, un aborto o un trattamento per una gravidanza ectopica. La dose standard è di 300 mcg IM. Un test eritrocitario può essere utilizzato per escludere una significativa emorragia materno-fetale, e se i risultati sono positivi, un test di Kleihauer-Betke (test di diluizione acida) consente di misurare il livello di sangue fetale nella circolazione materna. Se i risultati del test indicano un'emorragia materno-fetale massiva (> 30 mL di tutto il sangue), sono necessarie ulteriori dosi (300 mcg per ogni 30 mL di sangue fetale, fino a 5 dosi nelle 24 h).

Se la terapia viene somministrata solo dopo il parto o al termine della gravidanza, è a volte inefficace poiché la sensibilizzazione può avvenire all'inizio della gravidanza. Pertanto, intorno alle 28a settimana, a tutte le donne gravide con sangue Rh-negativo e nessuna pregressa sensibilizzazione viene somministrata una dose di immunoglobuline Rho(D). Alcuni esperti raccomandano la somministrazione di una 2a dose se il parto non si è verificato entro la 40a settimana.

Le immunoglobuline Rho(D) devono essere somministrate anche dopo ogni episodio di sanguinamento vaginale e dopo un'amniocentesi o un prelievo dei villi coriali.

Gli anticorpi anti-Rh persistono per > 3 mesi dopo una dose.

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