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Ipossia fetale: risarcimento danni

L'ittero è la colorazione giallastra di cute e sclere causata da iperbilirubinemia (aumentata concentrazione sierica della bilirubina). Il livello di bilirubinemia necessario a causare la comparsa dell'ittero varia a seconda del colorito cutaneo e della regione del corpo; l'ittero diviene in genere visibile alle sclere quando si raggiungono livelli di 2-3 mg/dL (34-51 micromol/L) e al volto intorno a 4-5 mg/dL (68-86 micromol/L). Con l'aumento dei livelli di bilirubina, l'ittero sembra avanzare in direzione cranio-caudale, comparendo all'ombelico a livelli di circa 15 mg/dL (257 micromol/L) e ai piedi a circa 20 mg/dL (342 micromol/L). Una percentuale leggermente superiore al 50% di tutti i neonati diviene visibilmente itterica nella prima settimana di vita.

Quasi tutta l'iperbilirubinemia nell'immediato periodo neonatale è non coniugata, e viene definita bilirubina indiretta, in base ai metodi di misurazione di laboratorio più vecchi; la bilirubina coniugata è detta bilirubina diretta.

Conseguenze dell'iperbilirubinemia

L'iperbilirubinemia potrebbe essere innocua o nociva a seconda della causa e del grado di aumento dei suoi valori. Alcune cause di ittero sono intrinsecamente dannose qualunque sia il livello di bilirubina. Tuttavia, quando l'iperbilirubinemia, indipendentemente dall'eziologia, raggiunge un livello troppo alto, diventa pericolosa. La soglia di preoccupazione varia a seconda di:
-   Età

- grado di prematurità

· Stato di salute

Tra i neonati a termine in salute, la soglia di allerta generalmente considerata è > 18 mg/dL (> 308 mcmol/L). 

Tuttavia, i bambini che sono precoci, piccoli per l'età gestazionale, e/o ammalati (p. es., con sepsi, ipotermia, o ipossia) sono a rischio maggiore e l'intervento può essere effettuato a livelli più bassi. In questi bambini, anche se il rischio aumenta con l'aumentare dell'iperbilirubinemia, non esiste un livello di iperbilirubinemia che è considerato sicuro; il trattamento viene somministrato in base all'età e ai fattori clinici.

Attualmente vengono suggerite delle soglie operative per avviare la  fototerapia in base all'età gestazionale.

La neurotossicità è la conseguenza più grave dell'iperbilirubinemia neonatale. Un'encefalopatia acuta può essere seguita da una varietà di disturbi neurologici, compresi paralisi cerebrale e deficit motorio-sensitivi; la cognizione viene di solito risparmiata. 

Il kernicterus è la forma più grave di neurotossicità. 

Sebbene oggi sia un evento raro, l'ittero nucleare può ancora verificarsi e quasi sempre può essere prevenuto. 

L'ittero nucleare è il danno cerebrale causato dalla deposizione di bilirubina non coniugata nei gangli della base e nei nuclei del tronco encefalico, causato da iperbilirubinemia acuta o cronica. 

Normalmente, la bilirubina legata all'albumina resta nello spazio intravascolare. Tuttavia, essa può attraversare la barriera emato-encefalica e causare ittero nucleare nelle seguenti situazioni: 

· Quando la concentrazione sierica di bilirubina è particolarmente elevata

· Quando l'albuminemia plasmatica è notevolmente ridotta (p. es., nei neonati prematuri)

· Quando la bilirubina è rimpiazzata, nel suo legame con l'albumina, da ligandi competitivi

Ligandi competitivi comprendono farmaci (p. es., sulfisossazolo, ceftriaxone, aspirina), acidi grassi liberi e ioni idrogeno (p. es., nei neonati a digiuno, settici o in acidosi). 

Fisiopatologia

La maggior parte della bilirubina è prodotta dalla degradazione della Hb in bilirubina non coniugata (ed altre sostanze). La bilirubina non coniugata si lega all'albumina nel sangue per essere trasportata al fegato, dove viene captata dagli epatociti e coniugata con acido glucuronico dall'enzima uridindifosfoglucuroniltransferasi (UGT) per renderla idrosolubile. La bilirubina coniugata viene secreta con la bile nel duodeno. Negli adulti, la bilirubina coniugata è ridotta dalla flora batterica intestinale a urobilina ed escreta con le feci. I neonati, tuttavia, hanno meno batteri nel loro apparato digerente, quindi meno bilirubina si riduce a urobilina ed escreta. Essi hanno anche l'enzima beta-glucuronidasi, che deconiuga bilirubina. La bilirubina non coniugata ora può essere riassorbita e riciclata nella circolazione. Questo processo prende il nome di circolo enteroepatico della bilirubina (vedi anche metabolismo della bilirubina). 

Meccanismi dell'iperbilirubineria 
L'iperbilirubinemia può essere causata da uno o più dei seguenti meccanismi:

· Aumentata produzione

· Ridotta captazione epatica

· Ridotta coniugazione

·  Alterata escrezione

· Alterazione del flusso biliare (colestasi)

· Aumento del circolo enteroepatico 

Eziologia 
Vi sono diversi modi per classificare e discutere le cause di iperbilirubinemia. Dato che l'ittero transitorio è frequente tra i neonati sani (a differenza degli adulti, nei quali l'ittero è sempre legato a un disturbo), l'iperbilirubinemia può essere distinta in fisiologica o patologica. Può essere inoltre classificata in base al tipo in iperbilirubinemia non coniugata, coniugata o mista. Infine, può essere classificata in base al meccanismo ( Cause di iperbilirubinemia neonatale). 

Cause

Nella maggior parte dei casi si tratta di iperbilirubinemia non coniugata. Alcune delle cause più frequenti di ittero neonatale comprendono

· Iperbilirubinemia fisiologica

· Ittero da allattamento al seno

· Ittero da latte materno

· Iperbilirubinemia patologica dovuta a malattia emolitica

Una disfunzione epatica (p. es., causata da alimentazione parenterale che provoca colestasi, da sepsi neonatale, da epatite neonatale) può provocare un'iperbilirubinemia coniugata o mista.

L'iperbilirubinemia fisiologica si ritrova in quasi tutti i neonati. La durata più corta della vita dei globuli rossi neonatali aumenta la produzione della bilirubina; una coniugazione deficitaria dovuta a carenza di uridindifosfoglucuroniltransferasi (UGT) ne riduce la clearance, e bassi livelli batterici nell'intestino, associati a un incremento dell'idrolisi della bilirubina coniugata, aumentano il circolo enteroepatico. I livelli di bilirubina possono aumentare fino a 18 mg/dL (308 micromol/L) nei primi 3-4 giorni di vita (7 giorni nei neonati asiatici) e in seguito diminuiscono.

L'ittero da allattamento al seno si sviluppa in un sesto dei neonati allattati al seno durante la prima settimana di vita. L'allattamento al seno aumenta il circolo enteroepatico della bilirubina nei lattanti che hanno una ridotta assunzione di latte e che presentano anche disidratazione o basso apporto calorico. L'aumentato circolo enteroepatico può anche derivare da una riduzione dei batteri intestinali che convertono la bilirubina a metaboliti non riassorbibili.

L'ittero da latte materno è differente dall'ittero da allattamento al seno. Si sviluppa dopo i primi 5-7 giorni di vita con un picco a circa 2 settimane. Si ritiene sia causato da un'elevata concentrazione di beta-glucuronidasi nel latte materno, che causa un aumento della deconiugazione e del riassorbimento della bilirubina.

L'iperbilirubinemia patologica nei neonati a termine viene diagnosticata se

· L'ittero compare nelle prime 24 h, dopo la prima settimane di vita o ha durata > 2 settimane

· La bilirubina sierica totale aumenta di > 5 mg/dL/die (> 86 micromol/L/die)

· La bilirubina sierica totale è di > 18 mg/dL (> 308 micromol/L/die)

· Il lattante mostra sintomi o segni di una malattia grave

Alcune tra le cause patologiche più frequenti sono

· Anemia emolitica immune e non immune

· Riassorbimento di ematoma

· Sepsi

· Ipotiroidismo 

Anamnesi 

L'anamnesi della malattia attuale deve rilevare l'età d'esordio e la durata dell'ittero. Importanti sintomi associati comprendono letargia e difficoltà di alimentazione (suggeriscono possibile ittero nucleare), che possono progredire a stupore, ipotonia, convulsioni e infine ipertonia. Gli schemi di alimentazione possono essere suggestivi di possibile inadeguata alimentazione al seno o ipoalimentazione. Pertanto, l'anamnesi deve comprendere il tipo di alimentazione, la quantità e la frequenza; la produzione di urine e feci (sospetto di allattamento al seno insufficiente o ipoalimentazione), come pure capire se il lattante mostra adeguato attaccamento al seno o biberon, se la madre avverte la produzione lattea, se il neonato deglutisce durante le poppate e mostra sazietà dopo le poppate.

La rassegna dei sistemi deve ricercare le cause dei sintomi, tra cui distress respiratorio, febbre e irritabilità o letargia (sepsi); ipotonia e scarsa alimentazione (ipotiroidismo, malattia metabolica); ed episodi ripetuti di vomito (ostruzione intestinale).

L'anamnesi patologica remota deve indagare circa la presenza di infezione materna (infezioni TORCH [toxoplasmosi, altri patogeni, rosolia, cytomegalovirus e herpes simplex]), di disturbi che possono causare iperbilirubinemia precoce (diabete materno), fattore Rh e gruppo sanguigno materno (incompatibilità materno-fetale) e una storia di parto prolungato o difficile (ematoma o trauma da forcipe).

L'anamnesi familiare deve tener conto di malattie ereditarie che possono causare ittero, tra cui carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), o altri deficit enzimatici nei globuli rossi, talassemie e sferocitosi, e la storia anamnestica di fratelli che hanno presentato ittero.

L'anamnesi farmacologica deve specificamente rilevare i farmaci che possono indurre l'ittero (p. es., il ceftriaxone, i sulfonamidi [questi farmaci non promuovono l'ittero, ma portano a maggiori danni per livelli di bilirubina più bassi perché spostano la bilirubina dall'albumina aumentando la frazione di bilirubina libera] e gli antimalarici).

Esame obiettivo

Si valutano l'aspetto clinico generale e i parametri vitali.

La cute viene ispezionata per valutare l'estensione dell'ittero. Una lieve pressione della cute può aiutare a svelare la presenza dell'ittero.

L'esame clinico si deve focalizzare sui segni delle patologie causali.

L'aspetto generale è ispezionato per pletora (trasfusione materno fetale), macrosomia (diabete materno), e letargia o estrema irritabilità (sepsi o infezione) e per eventuali dismorfismi quali macroglossia (ipotiroidismo), ponte nasale piatto o epicanto bilaterale (sindrome di Down).

Per l'esame di testa e collo, va notata ogni ecchimosi o tumefazione del cuoio capelluto compatibile con cefaloematoma. I polmoni sono esaminati alla ricerca di crepitii (rantoli), ronchi e riduzione dei suoni respiratori (polmonite). L'addome viene esaminato alla ricerca di distensione, massa (epatosplenomegalia) o dolore addominale (occlusione intestinale). L'esame neurologico deve focalizzarsi sui segni di ipotonia o ipostenia (disturbi metabolici, ipotiroidismo, sepsi).

Segni d'allarme

I seguenti reperti destano una particolare preoccupazione:

· Ittero nel primo giorno di vita

· La bilirubina sierica totale aumenta di > 18 mg/dL (> 308 micromol/L)

·Velocità di ascesa della bilirubina sierica totale > 0,2 mg/dL/h (> 3,4 micromol/L/h) o > 5 mg/dL/die (> 86 micromol/L/die)

· Concentrazione bilirubina coniugata > 1 mg/dL (> 17 mcmol/L) se bilirubina sierica totale è < 5 mg/dL (< 86 mcmol/L) o > 20% di bilirubina sierica totale (suggestivo per colestasi neonatale)

· Ittero dopo 2 settimane di vita

· Letargia, irritabilità, distress respiratorio

Interpretazione dei reperti

La valutazione si deve focalizzare sulla distinzione dell'ittero fisiologico dall'ittero patologico. L'anamnesi, l'esame obiettivo e la tempistica può aiutare, ma tipicamente si misurano i livelli di bilirubina sierica totale e di bilirubina coniugata.

Timing

L'ittero che si sviluppa nelle prime 24-48 h o che persiste per un tempo > 2 settimane, è molto probabilmente patologico. L'ittero che non diventa evidente fino a 2 o 3 giorni di vita è più compatibile con un ittero fisiologico, da all'allattamento al seno o da latte materno. Un'eccezione è data dall'iposecrezione di bilirubina a causa di fattori metabolici (p. es., sindrome di Crigler-Najjar, ipotiroidismo, farmaci), che può aver bisogno di 2 o 3 giorni prima di diventare evidente. In tali casi, la bilirubina è tipicamente massima nella prima settimana, si accumula a una velocità < 5 mg/dL/die (< 86 micromol/L) e può rimanere evidente per un periodo prolungato. Poiché attualmente la maggior parte dei neonati è dimessa dall'ospedale entro 48 h, molti casi di iperbilirubinemia vengono rilevati solo dopo la dimissione.

Esami

La diagnosi di iperbilirubinemia è sospettata in base al colore della cute del lattante ed è confermata dalla misurazione della bilirubinemia. Le tecniche non invasive per la misurazione della bilirubina nei neonati, comprese le tecniche transcutanee e quelle basate sulla fotografia digitale, sono utilizzate con sempre maggior frequenza e sono ben collegate alle misurazioni della bilirubina sierica. Il rischio di iperbilirubinemia si basa sui livelli di bilirubina sierica totale specifici per età.

Una concentrazione di bilirubinemia > 10 mg/dL (> 171 micromol/L) nel neonato pretermine o > 18 mg/dL (> 308 micromol/L) nel neonato a termine richiede ulteriori indagini come ematocrito, striscio ematico, conta dei reticolociti, test di Coombs diretto, bilirubina sierica totale e concentrazione plasmatica di bilirubina diretta, gruppo sanguigno e fattore Rh di neonato e madre.

Altri esami, come le colture di sangue, urina e liquido cerebrospinale per rilevare una sepsi e la misurazione dei livelli enzimatici dei globuli rossi per rilevare cause insolite di emolisi, possono essere indicati in base all'anamnesi ed esame obiettivo. Tali esami possono anche essere indicati per ogni neonato con un livello di bilirubina iniziale > 25 mg/dL (> 428 micromol/L).

Trattamento 

Il trattamento dell'iperbilirubinemia è diretto alla patologia sottostante. In aggiunta, può essere necessario un trattamento per l'iperbilirubinemia.

L'ittero fisiologico solitamente non è clinicamente significativo e si risolve entro 1 settimana. Pasti frequenti con formule commerciali possono ridurre l'incidenza e la gravità dell'iperbilirubinemia aumentando la motilità gastrointestinale e la frequenza delle emissioni di feci, riducendo in tal modo al minimo il circolo enteroepatico della bilirubina. Il tipo di formulazione non sembra importante nell'aumentare l'escrezione di bilirubina.

L'ittero da allattamento al seno può essere prevenuto o ridotto aumentando la frequenza dei pasti. Se i livelli di bilirubina in un neonato a termine con precoce ittero da allattamento al seno continuano ad aumentare a valori > 18 mg/dL (> 308 micromol/L), può risultare appropriato un passaggio temporaneo dal latte materno a una formulazione commerciale; anche la fototerapia può essere indicata per livelli più elevati. È necessario sospendere il latte materno solamente per 1 o 2 giorni e la madre deve essere incoraggiata a tirare il latte regolarmente in modo da riprendere l'allattamento non appena la bilirubinemia del lattante inizia a diminuire. Occorre inoltre assicurare la madre che l'iperbilirubinemia non ha causato alcun danno e che può riprendere in sicurezza l'allattamento al seno. Non è consigliabile la supplementazione con acqua o glucosio, poiché questa può interrompere la produzione materna di latte.

Il trattamento definitivo dell'iperbilirubinemia comprende

· Fototerapia

· Exsanguinotrasfusione

Fototerapia

Questo trattamento rimane lo standard di cura, più comunemente utilizzata è la luce fluorescente bianca. (La luce blu, lunghezza d'onda 425-475 nm, è più efficace per la fototerapia intensiva.) La fototerapia consiste nell'uso della luce per fotoisomerizzare la bilirubina non coniugata in forme idrosolubili e possono essere escrete rapidamente da fegato e rene senza glucuronidazione. Essa fornisce il trattamento definitivo dell'iperbilirubinemia neonatale e la prevenzione dell'ittero nucleare. (Vedi anche il technical report dell'American Academy of Pediatrics sull'uso della fototerapia per prevenire l'iperbilirubinemia neonatale grave nei neonati con ≥ 35 settimane di gestazione.)

Per i neonati nati a ≥ 35 settimane di gestazione, la fototerapia è una scelta terapeutica quando la bilirubina non coniugata è > 12 mg/dL (> 205,2 micromol/L) e può essere indicata quando la bilirubina non coniugata è > 15 mg/dL (257 micromol/L) a 25-48 h, 18 mg/dL (308 micromol/L) a 49-72 h e 20 mg/dL (342 micromol/L) a > 72 h ( Rischio di iperbilirubinemia nei neonati). La fototerapia non è indicata per l'iperbilirubinemia coniugata.

Per i neonati nati a < 35 settimane di gestazione, i livelli di soglia per il trattamento di bilirubina sono inferiori perché i neonati prematuri sono a un maggiore rischio di neurotossicità. Maggiore è il pretermine del bambino, minore è la soglia ( Soglie consigliate* per iniziare fototerapia o exanguinotrasfusione in bambini di < 35 settimane di gestazione).

Poiché l'ittero visibile può scomparire durante la fototerapia anche se la bilirubinemia resta elevata, non si può usare il colorito della cute per valutare la gravità dell'ittero. Il sangue prelevato per le determinazioni della bilirubinemia deve essere protetto dalla luce, in quanto la bilirubina nelle provette può ossidarsi rapidamente alla luce.

Exsanguinotrasfusione

Questo trattamento può rapidamente eliminare la bilirubina dal circolo ed è indicata nei casi di iperbilirubinemia grave, che il più delle volte compare con l'emolisi immuno-mediata. Piccole quantità di sangue vengono prelevate e sostituite attraverso un catetere in vena ombelicale, o altri accessi se disponibili, allo scopo di rimuovere i globuli rossi parzialmente emolizzati e ricoperti da anticorpi come pure le immunoglobuline circolanti. Il sangue viene sostituito con i globuli rossi dei donatori non coperti che non hanno l'antigene di membrana globuli rossi che lega gli anticorpi circolanti. Cioè, il sangue di tipo O viene utilizzato se il neonato è sensibilizzato agli antigeni AB e sangue Rh-negativo viene utilizzato se il neonato è sensibilizzato all'antigene di Rh. Poiché i donatori adulti di globuli rossi hanno più siti dell'antigene ABO rispetto alle cellule fetali, la trasfusione tipo-specifica intensificherà l'emolisi. Solo l'iperbilirubinemia non coniugata può causare ittero nucleare, così, se la bilirubina coniugata è elevata, viene usato il livello di bilirubina non coniugata piuttosto che quello totale per determinare la necessità di exsanguinotrasfusione.

Per i neonati a termine, le indicazioni specifiche sono rappresentate da bilirubina sierica ≥ 20 mg/dL (≥ 342 micromol/L) a 24-48 h o ≥ 25 mg/dL (≥ 428 micromol/L) a > 48 h oppure incapacità della fototerapia di dare una riduzione di 1-2 mg/dL (17-34 micromol/L) entro 4-6 h dall'inizio oppure al primo segno clinico di ittero nucleare, indipendentemente dai livelli di bilirubina sierica. Se il livello di bilirubina sierica è > 25 mg/dL (≥ 428 micromol/L) al primo esame del neonato, si deve ricorrere a un'exsanguinotrasfusione solo nel caso in cui la fototerapia intensiva non riesca a ridurre il livello di bilirubina.

Le soglie sono state proposte per i neonati nati a < 35 settimane di gestazione (vedi tabella Soglie suggerite* per iniziare fototerapia o exanguinotrasfusione nei neonati di 35 settimane di gestazione). In precedenza, alcuni clinici usati criteri basati esclusivamente sul peso del paziente, ma questi criteri sono stati sostituiti dalle linee guida più specifiche sopra descritte.

Il più delle volte, 160 mL/kg (2 volte il volume totale di sangue del lattante) di soluzione concentrata di globuli rossi viene trasfusa durante 2-4 h; un'alternativa è quella di somministrare 2 aliquote di scambio successive ciascuna di 80 mL/kg in 1-2 h. Per effettuare uno scambio, viene prelevato un volume di sangue e immediatamente sostituito con il sangue trasfuso. Il volume di ciascuno può variare a seconda delle dimensioni del neonato, ma sono in genere vicini ai 20 mL per il neonato a termine in media. Tale procedura viene ripetuta fino a quando il volume totale desiderato viene scambiato. Per i neonati gravemente malati o prematuri, vengono utilizzate aliquote da 5 a 10 mL per evitare improvvisi e importanti cambiamenti nel volume di sangue. Lo scopo è quello di ridurre la bilirubina a quasi il 50%, tenendo conto che l'iperbilirubinemia può tornare al 60% circa del valore pretrasfusionale entro 1-2 h. Di solito, inoltre, si abbassa il livello bersaglio di 1-2 mg/dL (17-34 micromol/L) nelle condizioni che possono incrementare il rischio di ittero nucleare (p. es., digiuno, sepsi, acidosi). Può essere necessario ripetere l'exsanguinotrasfusione se i livelli di bilirubina rimangono alti. Infine, la presenza di rischi e complicanze con tale procedura e il successo della fototerapia ha ridotto la frequenza dell'exsanguinotrasfusione.

Punti chiave 

· L'ittero neonatale è causato da un aumento della produzione di bilirubina, una diminuzione della clearance della bilirubina o da un aumento della circolazione enteroepatica.

· Un certo grado di ittero è normale nei neonati.

· Il rischio varia a seconda dell'età postnatale, del valore di bilirubina sierica totale e della prematurità e della salute del neonato.

· Il trattamento dipende dalla causa e dal grado di elevazione della bilirubina; più prematuro il bambino, più basso è il livello di soglia per il trattamento.

· I trattamenti definitivi comprendono fototerapia ed exsanguinotrasfusione.

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